Konstruktion von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening

Anfrage

Die erfolgreiche Identifizierung von Enzyminhibitoren hängt maßgeblich von der Qualität und Relevanz der Substanzbibliotheken ab. Bei Creative Enzymes stellt unser Service zur Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening sorgfältig kuratierte, kundenspezifische und wissenschaftlich validierte Bibliotheken bereit, die das Fundament effizienter Screening-Kampagnen bilden. Unsere Expertise in Enzymologie, Chemoinformatik und Wirkstoffdesign stellt sicher, dass jede Bibliothek optimal strukturiert ist, um Hit-Raten zu maximieren, irrelevante Verbindungen zu minimieren und die nachgelagerte Inhibitorentwicklung zu beschleunigen. Durch die Kombination vorgefertigter Repositorien, kommerzieller Quellen und maßgeschneiderter Designstrategien liefern wir Bibliotheken, die präzise auf die spezifischen Anforderungen des jeweiligen Forschungs- oder Industrieprojekts zugeschnitten sind.

Warum Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening erstellen?

Das virtuelle Screening hat sich als leistungsfähige Alternative zu klassischen experimentellen High-Throughput-Methoden etabliert und ermöglicht Kosten- und Zeitvorteile, ohne die Aussagekraft zu beeinträchtigen. Die Wirksamkeit des virtuellen Screenings hängt jedoch grundlegend von der Qualität der eingesetzten Substanzbibliotheken ab. Unzureichend konzipierte oder nicht fokussierte Bibliotheken können zu falsch-positiven Treffern, niedrigen Hit-Raten und ineffizientem Ressourceneinsatz führen.

Enzyminhibitoren stellen insbesondere aufgrund ihrer strukturellen Diversität, spezifischer Bindungsanforderungen und variabler Enzymmechanismen eine besondere Herausforderung dar. Bibliotheken für die Inhibitorentdeckung müssen daher einerseits ausreichend divers sein, um ein breites Spektrum chemischer Gerüste abzudecken, andererseits aber auch hinreichend fokussiert, um belastbare Ergebnisse für definierte Enzymtargets zu liefern.

Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Enzym-Screening

Zentrale Designprinzipien

Die Erstellung von Inhibitorbibliotheken folgt mehreren strategischen Prinzipien:

Targetklassen-gerichtetes Design: Bibliotheken werden mit Gerüsten angereichert, die bekanntermaßen mit spezifischen Enzymfamilien interagieren (z. B. Hinge-Binding-Motive für Kinasen).
Optimierung der Wirkstoffähnlichkeit: Anwendung von Filtern für Molekulargewicht (<500 Da), Lipophilie (Log P <5), Wasserstoffbrücken-Donoren/-Akzeptoren sowie rotierbare Bindungen.
Strukturelle Diversität: Sicherstellung einer breiten Abdeckung des chemischen Raums bei gleichzeitiger Fokussierung auf für die Enzymbindung relevante Bereiche.
Synthetische Zugänglichkeit: Priorisierung von Verbindungen, die für eine experimentelle Validierung leicht synthetisierbar oder kommerziell verfügbar sind.

Creative Enzymes verfügt über jahrzehntelange Erfahrung sowohl in der Enzymforschung als auch in Inhibitor-Assays, wodurch wir Bibliotheken entwickeln können, die Breite und Spezifität ausgewogen kombinieren. Mit Zugriff auf vorgefertigte struktur- oder aktivitätsbasierte Bibliotheken sowie der Fähigkeit, kundenspezifische Inhibitor-Sets zu erstellen, bieten wir umfassende Lösungen, die die Verlässlichkeit virtueller Screening-Kampagnen signifikant erhöhen.

Unsere Serviceleistungen

Unser Service Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening ist darauf ausgelegt, Kunden einen entscheidenden Vorteil bei der Entdeckung von Enzyminhibitoren zu verschaffen. Wir bieten einen flexiblen und umfassenden Ansatz, der Folgendes umfasst:

Vorgefertigte Bibliotheken: Großskalige Repositorien, kategorisiert nach chemischen Grundgerüsten, bekannten Aktivitätsprofilen oder pharmakologischer Relevanz.
Kundenspezifische Bibliotheken: Maßgeschneiderte Substanzsets, die gezielt für das Enzymtarget, das therapeutische Gebiet oder die industrielle Anwendung des Kunden entwickelt werden.
Fokussierte Subbibliotheken: Kleinere, hochkuratierten Substanzgruppen, angereichert mit Strukturmerkmalen, die bekanntermaßen mit einer spezifischen Enzymklasse interagieren.
Lieferantenintegration: Koordination mit kommerziellen Substanzlieferanten, um sicherzustellen, dass Bibliotheken aktuell, verfügbar und für computergestütztes oder experimentelles Screening einsatzbereit sind.
Datengetriebene Verfeinerung: Einbindung strukturbiologischer Daten, ligandbasierter Informationen und chemoinformatischer Algorithmen zur Maximierung der chemischen Diversität bei gleichzeitiger Reduktion von Redundanz.

Unsere Bibliotheken sind nicht nur Sammlungen von Molekülen – sie sind strategisch konzipierte Forschungswerkzeuge, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, potente und selektive Enzyminhibitoren zu identifizieren.

Service-Details

Leistungen	Details
Auswahl der Bibliotheksstrategie	Auf Basis der Zielsetzung empfehlen wir einen von drei Ansätzen: Einsatz vorgefertigter, validierter Bibliotheken für ein schnelles Screening. Anpassung bestehender Bibliotheken durch Anreicherung spezifischer Strukturmotive. Vollständige Erstellung einer maßgeschneiderten Bibliothek, zugeschnitten auf projektspezifische Anforderungen.
Datenerhebung und Kuratierung	Wir stellen potenzielle Verbindungen aus unterschiedlichen Quellen zusammen, darunter akademische Repositorien, kommerzielle Anbieter und proprietäre Datenbanken. Jeder Eintrag durchläuft eine strenge Filterung, um ungeeignete oder redundante Verbindungen zu entfernen.
Analyse der chemischen Diversität	Mithilfe chemoinformatischer Methoden wie Clustering, Hauptkomponentenanalyse (PCA) und Scaffold-Mapping stellen wir sicher, dass Bibliotheken einen breiten chemischen Raum abdecken und gleichzeitig unnötige Duplikationen vermeiden.
Eigenschaftsfilterung und Anwendung von Regeln	Verbindungen werden anhand physikochemischer Eigenschaften (z. B. Lipinskis „Rule of Five“, ADMET-Prädiktionen) gefiltert, um Wirkstoffähnlichkeit und Bioverfügbarkeit sicherzustellen. Abhängig vom Enzymtarget können spezialisierte Filter angewendet werden (z. B. Ausschluss reaktiver funktioneller Gruppen).
Anreicherung mit bekannten aktiven Verbindungen	Bibliotheken können mit Molekülen „geimpft“ werden, für die eine inhibitorische Aktivität gegen verwandte Enzyme bekannt ist, wodurch die Wahrscheinlichkeit der Identifizierung von Hits steigt.

Kontaktieren Sie unser Team

Full-Service: Virtuelles Screening von Enzyminhibitoren

Unser umfassender Service begleitet Ihr Enzyminhibitor-Projekt von der initialen Bewertung bis zur Lead-Optimierung. Entdecken Sie unsere spezialisierten Module:

Schritt-1-Workflow – technische Beratung und initiale Bewertung für das virtuelle Screening von Enzyminhibitoren

Technische Beratung und initiale Inhibitorbewertung

Schritt-2-Workflow – Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening von Enzyminhibitoren

Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening

Schritt-3-Workflow – virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren

Virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren

Schritt-4-Workflow – Folgestudien zur Entwicklung von Enzyminhibitoren

Folgestudien zur Entwicklung von Enzyminhibitoren

Anfrage

Warum Creative Enzymes wählen?

Umfangreiche Expertise in der Enzymologie

Jahrzehntelange Erfahrung in Enzymassays und Inhibitorstudien stellt sicher, dass unsere Bibliotheken wissenschaftlich fundiert und hochrelevant sind.

Flexible Bibliotheksoptionen

Von breit angelegten vorgefertigten Bibliotheken bis hin zu maßgeschneiderten Designs bieten wir Lösungen für jedes Forschungsziel und Budget.

Strenge Qualitätskontrolle

Jede Verbindung wird streng auf strukturelle Validität, Wirkstoffähnlichkeit und chemische Diversität gefiltert – für robuste und verlässliche Bibliotheken.

Integration in Virtual-Screening-Workflows

Unsere Bibliotheken sind gezielt auf die Kompatibilität mit Virtual-Screening-Workflows ausgelegt und gewährleisten eine nahtlose nachgelagerte Anwendung.

Zugang zu umfangreichen Datenbanken

Partnerschaften mit kommerziellen Anbietern und akademischen Repositorien ermöglichen den Zugriff auf Millionen potenzieller Verbindungen – kuratiert und für die sofortige Nutzung formatiert.

Nachgewiesener Erfolg in verschiedenen Branchen

Unsere Bibliotheken haben Projekte in der Pharmaindustrie, Lebensmitteltechnologie, Landwirtschaft und chemischen Prozessindustrie unterstützt und damit ihre breite Anwendbarkeit belegt.

Fallstudien und Anwendungen aus der Praxis

Fall 1: Entdeckung neuer Nicotinamide als apoptoseinduzierende VEGFR-2-Inhibitoren mittels virtuellem Screening

Eine Bibliothek modifizierter VEGFR-2-Inhibitoren wurde entworfen und mittels in-silico-Docking, ADMET- und Toxizitätsstudien bewertet. Vier Verbindungen zeigten eine hohe prädizierte Affinität und günstige Wirkstoffähnlichkeit. Diese Verbindungen wurden synthetisiert und in vitro auf Zytotoxizität gegenüber Krebszelllinien sowie auf VEGFR-2-Inhibition getestet. Insbesondere zeigte Verbindung D-1 gegenüber Sorafenib an HCT-116-Zellen nahezu eine doppelt so hohe Zytotoxizität, induzierte Apoptose über eine Hochregulation von Caspase-8 und BAX, eine Herunterregulation von Bcl-2 und verursachte einen Zellzyklusarrest in den Phasen pre-G1 und G2-M. Molekulares Docking bestätigte stabile Interaktionen mit Residuen der aktiven Stelle von VEGFR-2, und 100-ns-MD-Simulationen validierten die Stabilität der Verbindung, was D-1 als vielversprechenden VEGFR-2-Inhibitor unterstützt.

Entdeckung neuer Nicotinamide als apoptoseinduzierende VEGFR-2-Inhibitoren mittels virtuellem Screening Abbildung 1. Überlagerung des nativen Liganden (grün) und der erhaltenen Pose (rot) desselben Liganden in der VEGFR-2-TK-Aktivtasche. (Yousef et al., 2022)

Fall 2: Entdeckung eines natürlichen METTL3-Inhibitors

N6-Methyladenosin (m6A) ist die häufigste mRNA-Modifikation in Säugerzellen und wird hauptsächlich durch den METTL3-METTL14-Komplex katalysiert. Angesichts der kritischen Rolle von METTL3 bei Krebs und Virusinfektionen wurde eine Screening-Bibliothek aus 1.042 Naturstoffen mittels dockingbasiertem High-Throughput-Screening, in-vitro-Methyltransferase-Inhibitionsassays, zellbasierten Assays und Molekulardynamik-Simulationen evaluiert. Quercetin wurde als potenter METTL3-Inhibitor mit einem IC₅₀ von 2,73 μM identifiziert, senkte m6A-Spiegel in Pankreaskarzinomzellen und hemmte die Proliferation von Tumorzellen. Bindungsstudien zeigten stabile Interaktionen in der SAM-Bindungstasche von METTL3. Diese Studie liefert den ersten aus Naturstoffen abgeleiteten METTL3-Inhibitor und unterstützt Wirkstoffentwicklungsprogramme.

Tabelle 1. Molekulares Docking-Score der ausgewählten 14 Verbindungen nach virtuellem Screening sowie der Liganden von METTL3 SAM. (Du et al., 2022)

Virtuelles Screening von Naturstoffen zur Entdeckung von METTL3-Kleinmolekül-Inhibitoren

FAQs zu Virtual Screening und Services zur Erstellung von Inhibitorbibliotheken

F: Warum ist die Erstellung der Bibliothek für das virtuelle Screening entscheidend?

A: Die Qualität der Substanzbibliothek bestimmt unmittelbar den Erfolg des virtuellen Screenings. Eine schlecht konzipierte Bibliothek kann Ressourcen binden, während eine fokussierte und zugleich diverse Bibliothek die Wahrscheinlichkeit erhöht, potente Inhibitoren zu identifizieren.
F: Welche Arten von Bibliotheken können Sie bereitstellen?

A: Wir bieten vorgefertigte, kundenspezifische und fokussierte Bibliotheken – abhängig von den Anforderungen des Kunden. Bibliotheken können nach Struktur, Aktivität, Enzymklasse oder pharmakologischer Relevanz kategorisiert werden.
F: Können Sie Bibliotheken für Enzyme mit wenig oder keinen Strukturdaten entwerfen?

A: Ja. In solchen Fällen stützen wir uns auf ligandbasierte Ansätze und integrieren Verbindungen mit bekannter inhibitorischer Aktivität gegen verwandte Enzyme, um effektive Bibliotheken aufzubauen.
F: Wie groß sind die Bibliotheken, die Sie erstellen?

A: Bibliotheken können von einigen hundert Verbindungen für fokussierte Projekte bis zu Millionen für explorative Kampagnen reichen. Die Größe wird anhand des Projektumfangs, der verfügbaren Rechenressourcen und der Kundenanforderungen festgelegt.
F: Wie stellen Sie sicher, dass Bibliotheken „wirkstoffähnlich“ sind?

A: Verbindungen werden anhand etablierter Kriterien zur Wirkstoffähnlichkeit (z. B. Lipinskis „Rule of Five“) gefiltert und hinsichtlich ADMET-Eigenschaften bewertet, um die praktische Umsetzbarkeit sicherzustellen.
F: Können die erstellten Bibliotheken direkt in experimentellen Assays eingesetzt werden?

A: Ja. Obwohl primär für das virtuelle Screening konzipiert, können ausgewählte Verbindungen über Anbieter bezogen oder für die experimentelle Validierung synthetisiert werden.
F: Wie lange dauert die Erstellung einer Bibliothek?

A: Typische Zeitpläne liegen bei 2–4 Wochen, abhängig von Größe und Komplexität der Bibliothek.
F: In welcher Form werden die Bibliotheken bereitgestellt?

A: Die Bibliotheken werden in Standardformaten bereitgestellt, die mit gängigen Virtual-Screening-Plattformen kompatibel sind, einschließlich Dokumentation, die den Erstellungsprozess beschreibt.

Literatur:

Du Y, Yuan Y, Xu L, et al. Discovery of METTL3 small molecule inhibitors by virtual screening of natural products. Front Pharmacol. 2022;13:878135. doi:10.3389/fphar.2022.878135
Yousef RG, Ibrahim A, Khalifa MM, et al. Discovery of new nicotinamides as apoptotic VEGFR-2 inhibitors: virtual screening, synthesis, anti-proliferative, immunomodulatory, ADMET, toxicity, and molecular dynamic simulation studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2022;37(1):1389-1403. doi:10.1080/14756366.2022.2070744

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Projektbeschreibung:

Nur für Forschungs- und Industriezwecke. Nicht für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Bestimmte Produkte in Lebensmittelqualität eignen sich für die Formulierungsentwicklung in Lebensmitteln und verwandten Anwendungen.

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