Erstellung von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening

Anfrage

Die erfolgreiche Entdeckung von Enzyminhibitoren hängt maßgeblich von der Qualität und Relevanz der Wirkstoffbibliotheken ab. Bei Creative Enzymes bietet unser Service zur Konstruktion von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening unseren Kunden sorgfältig kuratierte, maßgeschneiderte und wissenschaftlich validierte Bibliotheken, die das Rückgrat effektiver Screening-Kampagnen bilden. Unsere Expertise in Enzymologie, Cheminformatik und Wirkstoffdesign stellt sicher, dass jede Bibliothek optimal strukturiert ist, um Trefferquoten zu maximieren, irrelevante Verbindungen zu minimieren und die nachgelagerte Inhibitorentwicklung zu beschleunigen. Durch die Kombination von vorgefertigten Sammlungen, kommerziellen Quellen und maßgeschneiderten Designstrategien liefern wir Bibliotheken, die auf die individuellen Bedürfnisse jedes Forschungs- oder Industrieprojekts zugeschnitten sind.

Warum Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening konstruieren

Virtuelles Screening hat sich als leistungsstarke Alternative zu traditionellen Hochdurchsatz-Experimentiermethoden etabliert und bietet Kosteneinsparungen und Geschwindigkeit, ohne die Genauigkeit zu beeinträchtigen. Die Effektivität des virtuellen Screenings hängt jedoch grundlegend von der Qualität der verwendeten Wirkstoffbibliotheken ab. Schlecht konzipierte oder unspezifische Bibliotheken können zu falsch-positiven Ergebnissen, niedrigen Trefferquoten und verschwendeten Ressourcen führen.

Enzyminhibitoren stellen insbesondere aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt, spezifischen Bindungsanforderungen und variablen Enzymmechanismen eine besondere Herausforderung dar. Bibliotheken, die für die Inhibitordiscovery verwendet werden, müssen daher ausreichend divers sein, um eine breite Palette chemischer Gerüste abzudecken, und gleichzeitig fokussiert genug, um aussagekräftige Ergebnisse gegen spezifische Enzymziele zu liefern.

Construction of inhibitor libraries for enzyme virtual screening

Zentrale Designprinzipien

Die Konstruktion von Inhibitorbibliotheken folgt mehreren strategischen Prinzipien:

Zielklassen-orientiertes Design: Bibliotheken werden mit Gerüsten angereichert, die für die Interaktion mit bestimmten Enzymfamilien bekannt sind (z. B. Hinge-Bindungsmotive für Kinasen)
Optimierung der Wirkstoffähnlichkeit: Anwendung von Filtern für Molekulargewicht (<500 Da), Lipophilie (Log P <5), Wasserstoffbrücken-Donoren/-Akzeptoren und rotierbare Bindungen
Strukturelle Diversität: Sicherstellung einer breiten Abdeckung des chemischen Raums bei gleichzeitiger Fokussierung auf für die Enzymbindung relevante Bereiche
Synthetische Zugänglichkeit: Priorisierung von Verbindungen, die leicht synthetisiert oder für experimentelle Validierung erworben werden können

Creative Enzymes verfügt über jahrzehntelange Erfahrung sowohl in der Enzymforschung als auch in Inhibitor-Assays, was es uns ermöglicht, Bibliotheken zu entwerfen, die Breite und Spezifität ausbalancieren. Mit Zugang zu vorgefertigten strukturellen oder aktivitätsbasierten Bibliotheken sowie der Fähigkeit, maßgeschneiderte Inhibitorensets zu konstruieren, bieten wir umfassende Lösungen, die die Zuverlässigkeit von virtuellen Screening-Kampagnen erheblich steigern.

Unsere Serviceangebote

Unser Service zur Konstruktion von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening ist darauf ausgelegt, Kunden einen entscheidenden Vorteil bei der Entdeckung von Enzyminhibitoren zu verschaffen. Wir bieten einen flexiblen und umfassenden Ansatz, der Folgendes umfasst:

Vorgefertigte Bibliotheken: Groß angelegte Sammlungen, kategorisiert nach chemischen Gerüsten, bekannten Aktivitätsprofilen oder pharmakologischer Relevanz.
Maßgeschneiderte Bibliotheken: Speziell für das Enzymziel, den therapeutischen Bereich oder die industrielle Anwendung des Kunden entwickelte Verbindungssätze.
Fokussierte Sub-Bibliotheken: Kleinere, hochkuratierte Gruppen von Verbindungen, die mit strukturellen Merkmalen angereichert sind, die für die Interaktion mit einer bestimmten Enzymklasse bekannt sind.
Integration von Anbietern: Koordination mit kommerziellen Wirkstofflieferanten, um sicherzustellen, dass Bibliotheken aktuell, zugänglich und bereit für rechnergestütztes oder experimentelles Screening sind.
Datengetriebene Verfeinerung: Einbindung von Strukturbiologie, ligandbasierten Daten und cheminformatischen Algorithmen, um die chemische Diversität zu maximieren und Redundanz zu reduzieren.

Unsere Bibliotheken sind nicht nur Sammlungen von Molekülen – sie sind strategisch konzipierte Forschungswerkzeuge, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, potente und selektive Enzyminhibitoren zu identifizieren.

Service-Details

Services	Details
Auswahl der Bibliotheksstrategie	Basierend auf den Zielen empfehlen wir einen von drei Ansätzen: Verwendung vorgefertigter, validierter Bibliotheken für schnelles Screening. Anpassung bestehender Bibliotheken mit angereicherten Strukturmotiven. Vollständige Konstruktion einer maßgeschneiderten Bibliothek, die auf die individuellen Projektanforderungen zugeschnitten ist.
Datensammlung und Kuration	Wir sammeln potenzielle Verbindungen aus verschiedenen Quellen, darunter akademische Sammlungen, kommerzielle Anbieter und proprietäre Datenbanken. Jeder Eintrag wird einer strengen Filterung unterzogen, um ungeeignete oder redundante Verbindungen zu entfernen.
Chemische Diversitätsanalyse	Mit cheminformatischen Methoden wie Clustering, Hauptkomponentenanalyse (PCA) und Gerüstkartierung stellen wir sicher, dass Bibliotheken einen breiten chemischen Raum abdecken und unnötige Duplikate vermeiden.
Eigenschaftsfilterung und Regelanwendung	Verbindungen werden anhand physikochemischer Eigenschaften (z. B. Lipinski's Rule of Five, ADMET-Vorhersagen) gefiltert, um Wirkstoffähnlichkeit und Bioverfügbarkeit sicherzustellen. Je nach Enzymziel können spezielle Filter angewendet werden (z. B. Vermeidung reaktiver funktioneller Gruppen).
Anreicherung mit bekannten Aktiven	Bibliotheken können mit Molekülen angereichert werden, die für verwandte Enzyme bereits inhibitorische Aktivität zeigen, um die Wahrscheinlichkeit von Treffern zu erhöhen.

Kontaktieren Sie unser Team

Vollständiges Servicepaket für das virtuelle Screening von Enzyminhibitoren

Unser umfassender Service ist darauf ausgelegt, Ihr Enzyminhibitor-Projekt von der ersten Bewertung bis zur Leitstrukturoptimierung zu begleiten. Entdecken Sie unsere spezialisierten Module:

Step 1 workflow—technical consultation and initial evaluation for virtual screening of enzyme inhibitors

Technische Beratung und erste Inhibitorbewertung

Step 2 workflow—construction of inhibitor libraries for virtual screening of enzyme inhibitors

Konstruktion von Inhibitorbibliotheken für das virtuelle Screening

Step 3 workflow—virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitors

Virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren

Step 4 workflow—follow-up studies for enzyme inhibitor development

Folgestudien zur Entwicklung von Enzyminhibitoren

Anfrage

Warum Creative Enzymes wählen

Umfassende Expertise in Enzymologie

Jahrzehntelange Erfahrung in Enzym-Assays und Inhibitorstudien stellen sicher, dass unsere Bibliotheken wissenschaftlich fundiert und hochrelevant sind.

Flexible Bibliotheksoptionen

Von breiten vorgefertigten Bibliotheken bis hin zu maßgeschneiderten Designs bieten wir Lösungen für jedes Forschungsziel und Budget.

Strenge Qualitätskontrolle

Jede Verbindung wird streng auf strukturelle Gültigkeit, Wirkstoffähnlichkeit und chemische Diversität gefiltert, um robuste und zuverlässige Bibliotheken zu gewährleisten.

Integration mit virtuellem Screening

Unsere Bibliotheken sind speziell für die Kompatibilität mit virtuellen Screening-Workflows konzipiert und garantieren eine nahtlose nachgelagerte Anwendung.

Zugang zu umfangreichen Datenbanken

Partnerschaften mit kommerziellen Anbietern und akademischen Sammlungen ermöglichen unseren Kunden den Zugang zu Millionen potenzieller Verbindungen, alle kuratiert und für den sofortigen Einsatz formatiert.

Bewährter Erfolg in verschiedenen Branchen

Unsere Bibliotheken haben Projekte in der Pharmaindustrie, Lebensmitteltechnologie, Landwirtschaft und chemischen Verarbeitung unterstützt und zeigen eine breite Anwendbarkeit.

Fallstudien und Anwendungen aus der Praxis

Fall 1: Entdeckung neuer Nicotinamide als apoptotische VEGFR-2-Inhibitoren mittels virtuellem Screening

Eine Bibliothek modifizierter VEGFR-2-Inhibitoren wurde mittels in silico Docking, ADMET- und Toxizitätsstudien entworfen und bewertet. Vier Verbindungen zeigten eine hohe vorhergesagte Affinität und günstige Wirkstoffähnlichkeit. Diese Verbindungen wurden synthetisiert und in vitro auf Zytotoxizität gegenüber Krebszelllinien und VEGFR-2-Inhibition getestet. Besonders hervorzuheben ist, dass Verbindung D-1 nahezu doppelt so zytotoxisch wie Sorafenib gegen HCT-116-Zellen war, Apoptose über Caspase-8- und BAX-Hochregulierung, Bcl-2-Downregulierung induzierte und einen Zellzyklusarrest in der Pre-G1- und G2-M-Phase verursachte. Molekulares Docking bestätigte stabile Interaktionen mit den aktiven VEGFR-2-Residuen, und 100 ns MD-Simulationen validierten die Stabilität der Verbindung, was D-1 als vielversprechenden VEGFR-2-Inhibitor unterstützt.

Discovery of new nicotinamides as apoptotic VEGFR-2 inhibitors with virtual screening Abbildung 1. Überlagerung des nativen Liganden (grün) und der erhaltenen Pose (rot) desselben Liganden in der aktiven Tasche von VEGFR-2 TK. (Yousef et al., 2022)

Fall 2: Entdeckung eines natürlichen METTL3-Inhibitors

N6-Methyladenosin (m6A) ist die häufigste mRNA-Modifikation in Säugetierzellen und wird hauptsächlich durch den METTL3-METTL14-Komplex katalysiert. Angesichts der entscheidenden Rolle von METTL3 bei Krebs und Virusinfektionen wurde eine Screening-Bibliothek von 1.042 Naturstoffen mittels dockingbasiertem Hochdurchsatz-Screening, in vitro Methyltransferase-Inhibitionsassays, zellulären Assays und molekularen Dynamiksimulationen bewertet. Quercetin wurde als potenter METTL3-Inhibitor mit einem IC₅₀ von 2,73 μM identifiziert, reduzierte m6A-Spiegel in Pankreaskrebszellen und hemmte die Proliferation von Tumorzellen. Bindungsstudien zeigten stabile Interaktionen in der SAM-Bindungstasche von METTL3. Diese Studie liefert den ersten aus Naturstoffen abgeleiteten METTL3-Inhibitor und unterstützt die Wirkstoffentwicklung.

Tabelle 1. Der molekulare Docking-Score der ausgewählten 14 Verbindungen nach virtuellem Screening und der Liganden von METTL3 SAM. (Du et al., 2022)

Virtual screening of natural products for discovering METTL3 small molecule inhibitors

FAQs zu virtuellem Screening und Inhibitorbibliotheks-Services

F: Warum ist die Konstruktion von Bibliotheken für das virtuelle Screening so wichtig?

A: Die Qualität der Wirkstoffbibliothek bestimmt direkt den Erfolg des virtuellen Screenings. Eine schlecht konzipierte Bibliothek kann Ressourcen verschwenden, während eine fokussierte und diverse Bibliothek die Wahrscheinlichkeit erhöht, potente Inhibitoren zu identifizieren.
F: Welche Arten von Bibliotheken können Sie bereitstellen?

A: Wir bieten vorgefertigte, maßgeschneiderte und fokussierte Bibliotheken, je nach Kundenbedarf. Bibliotheken können nach Struktur, Aktivität, Enzymklasse oder pharmakologischer Relevanz kategorisiert werden.
F: Können Sie Bibliotheken für Enzyme mit wenig oder keinen Strukturdaten entwerfen?

A: Ja. In solchen Fällen setzen wir auf ligandbasierte Ansätze und integrieren Verbindungen mit bekannter inhibitorischer Aktivität gegen verwandte Enzyme, um effektive Bibliotheken zu erstellen.
F: Wie groß sind die von Ihnen konstruierten Bibliotheken?

A: Bibliotheken können von einigen hundert Verbindungen für fokussierte Projekte bis zu Millionen für explorative Kampagnen reichen. Die Größe wird anhand des Projektumfangs, der Rechenressourcen und der Kundenanforderungen bestimmt.
F: Wie stellen Sie sicher, dass Bibliotheken „wirkstoffähnlich“ sind?

A: Verbindungen werden anhand etablierter Wirkstoffähnlichkeitskriterien (z. B. Lipinski's Rule of Five) gefiltert und auf ADMET-Eigenschaften geprüft, um die praktische Umsetzbarkeit sicherzustellen.
F: Können die konstruierten Bibliotheken direkt in experimentellen Assays verwendet werden?

A: Ja. Obwohl sie primär für das virtuelle Screening konzipiert sind, können ausgewählte Verbindungen von Anbietern bezogen oder für experimentelle Validierung synthetisiert werden.
F: Wie lange dauert die Konstruktion einer Bibliothek?

A: Die typischen Zeitrahmen liegen zwischen 2–4 Wochen, abhängig von Größe und Komplexität der Bibliothek.
F: Wie werden die Bibliotheken geliefert?

A: Bibliotheken werden in Standardformaten bereitgestellt, die mit gängigen virtuellen Screening-Plattformen kompatibel sind, zusammen mit einer Dokumentation zum Konstruktionsprozess.

Referenzen:

Du Y, Yuan Y, Xu L, et al. Discovery of METTL3 small molecule inhibitors by virtual screening of natural products. Front Pharmacol. 2022;13:878135. doi:10.3389/fphar.2022.878135
Yousef RG, Ibrahim A, Khalifa MM, et al. Discovery of new nicotinamides as apoptotic VEGFR-2 inhibitors: virtual screening, synthesis, anti-proliferative, immunomodulatory, ADMET, toxicity, and molecular dynamic simulation studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2022;37(1):1389-1403. doi:10.1080/14756366.2022.2070744

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Nur für Forschungs- und Industriezwecke. Nicht für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Bestimmte Produkte in Lebensmittelqualität eignen sich für die Formulierungsentwicklung in Lebensmitteln und verwandten Anwendungen.

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