Technische und rechnergestützte Unterstützung für das ligandbasierte Inhibitordesign

Anfrage

In der modernen Arzneimittelforschung sind computergestützte Methoden unverzichtbar geworden, um Enzym-Ligand-Interaktionen zu verstehen und das rationale Design von Inhibitoren zu unterstützen. Creative Enzymes bietet spezialisierte Technische und Computergestützte Unterstützung für das Ligandenbasierte Design und integriert fortschrittliche Modellierungsalgorithmen, datengestützte Analysen und fachkundige Interpretation, um die Entdeckung von Inhibitoren zu beschleunigen. Unsere umfassende Computerplattform ermöglicht es Forschern, das molekulare Verhalten vorherzusagen, potenzielle Leitstrukturen zu identifizieren und Inhibitorprofile effizient und zuverlässig zu optimieren.

Warum technische und computergestützte Unterstützung wichtig ist

Das ligandenbasierte Inhibitordesign stützt sich stark auf präzise Datenanalyse und computergestützte Modellierung, um die biologische Aktivität vorherzusagen, wenn die 3D-Struktur des Zielenzyms nicht verfügbar ist. Im Gegensatz zum struktur-basierten Design, das auf detaillierte atomare Informationen angewiesen ist, extrahieren ligandenbasierte Ansätze Schlüsselfunktionen von bekannten Inhibitoren – wie hydrophobe Regionen, Wasserstoffbrücken-Donoren und -Akzeptoren sowie elektronische Eigenschaften. Diese Merkmale bilden die Grundlage für das virtuelle Screening, quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-(QSAR)-Modellierung und die Pharmakophor-Abbildung.

Um dieses Potenzial jedoch effektiv zu nutzen, benötigen Forscher eine ausgefeilte computergestützte Unterstützung. Herausforderungen wie Datenaufbereitung, Modellvalidierung und Ergebnisinterpretation können zeitaufwändig und technisch komplex sein. Bei Creative Enzymes begegnen wir diesen Herausforderungen, indem wir fortschrittliche Computerwerkzeuge mit Fachwissen in Enzymologie und medizinischer Chemie kombinieren. Unsere technische und computergestützte Unterstützung ermöglicht es Kunden, Rohdaten in umsetzbare Erkenntnisse für die Entdeckung und Optimierung neuartiger Enzyminhibitoren zu übersetzen.

Technische und computergestützte Unterstützung für das ligandenbasierte Design von Enzyminhibitoren mit molekularer Strukturausrichtung und Docking-Posen, adaptiert nach Wang et al., 2021

Unser Angebot

Der Service für technische und computergestützte Unterstützung beim ligandenbasierten Design von Enzyminhibitoren bei Creative Enzymes bietet einen integrierten Rahmen zur Analyse, Modellierung und Vorhersage von Inhibitor-Enzym-Interaktionen. Wir bieten sowohl eigenständige computergestützte Unterstützung als auch vollständige Projektzusammenarbeit – je nach Kundenbedarf.

Unsere Dienstleistungen decken das gesamte Spektrum des ligandenbasierten Modellierens ab, einschließlich:

Pharmakophor-Modellierung und Hypothesengenerierung

Einsatz fortschrittlicher 3D-QSAR-Techniken wie des HypoGen-Algorithmus.

Virtuelles Screening und Ähnlichkeitssuche

Identifikation potenzieller Inhibitoren aus internen und öffentlichen Substanzbibliotheken.

QSAR-Modellentwicklung und Validierung

Anwendung statistischer Methoden (z. B. multiple lineare Regression, Partial Least Squares), um molekulare Deskriptoren mit biologischer Aktivität zu korrelieren.

Molekulares Docking und Dynamiksimulationen

Validierung vorhergesagter Treffer und Bewertung der konformationellen Stabilität.

ADMET-Vorhersage und Optimierung

Einschließlich Lipinski's Rule of Five, Drug-Likeness-Scoring und Toxizitätsfilterung.

Dateninterpretation und technische Beratung

Fachkundige Analyse der computergestützten Ergebnisse und deren biologische Implikationen.

Dieser Service ist ideal für pharmazeutische Forscher, akademische Wissenschaftler und Biotechnologieunternehmen, die eine fachkundige computergestützte Zusammenarbeit zur Beschleunigung der Entwicklung von Enzyminhibitoren suchen.

Kontaktieren Sie unser Team

Blick nach vorn: Über technische und computergestützte Unterstützung hinaus

Creative Enzymes bietet einen umfassenden, durchgängigen Service für ligandenbasiertes Inhibitordesign, der computergestützte Modellierung, Substanzauswahl, experimentelle Validierung und mechanistische Bewertung in einen nahtlosen Workflow integriert. Nach unserer technischen und computergestützten Unterstützung für das ligandenbasierte Design von Enzyminhibitoren können Kunden ihre Projekte durch folgende spezialisierte Dienstleistungen weiter vorantreiben:

Service	Beschreibung	Preis
Datenbank-Vorfilterung und Substanzsammlung für das ligandenbasierte Inhibitor-Screening	Wir kuratieren und verfeinern Substanzbibliotheken mithilfe interner und externer Datenbanken und wenden Drug-Likeness-, Diversitäts- und Aktivitätsfilter an, um optimale Kandidaten für das ligandenbasierte Screening zu identifizieren.	Anfrage
Aktivitätsmessung von Inhibitoren im ligandenbasierten Design	Vielversprechende Inhibitoren werden experimentell mit modernsten biochemischen und biophysikalischen Assays validiert, um Potenz, Spezifität und Inhibitionsparameter zu bestimmen.
Untersuchung der Inhibitionsmechanismen von Inhibitoren im ligandenbasierten Design	Durch kinetische Analysen und mechanistische Modellierung klären wir, wie Inhibitoren mit ihren Enzymzielen interagieren – und liefern entscheidende Einblicke in Inhibitionstyp, Bindungsdynamik und Optimierungsstrategien.

Zusammen bilden diese Dienstleistungen eine vollständige, datengesteuerte Pipeline, die es unseren Kunden ermöglicht, effizient von in silico-Vorhersagen über experimentelle Bestätigung bis hin zur rationalen Inhibitoroptimierung zu gelangen.

Warum mit Creative Enzymes zusammenarbeiten

Integrierte computergestützte Expertise

Unser Team vereint Fachwissen in computergestützter Chemie, Enzymologie und Datenwissenschaft und ermöglicht präzise und zuverlässige Analysen in jeder Phase des Inhibitordesigns.

Fortschrittliche Modellierungsplattformen

Wir nutzen branchenübliche Tools wie Discovery Studio, Schrödinger und MOE, ergänzt durch eigene Algorithmen und interne Datenbanken für optimale Genauigkeit.

Individuelle Projektgestaltung

Jedes Projekt wird individuell auf die Ziele des Kunden zugeschnitten – ob exploratives virtuelles Screening oder gezielte Inhibitoroptimierung.

Robuste Validierung und Qualitätskontrolle

Alle computergestützten Modelle werden einer strengen Kreuzvalidierung und statistischen Bewertung unterzogen, um Reproduzierbarkeit und wissenschaftliche Solidität zu gewährleisten.

Umfassende Dateninterpretation

Über die reine computergestützte Ausgabe hinaus liefern wir aussagekräftige biologische Erkenntnisse, die das experimentelle Design und strategische Entscheidungen leiten.

Kollaborative und vertrauliche Partnerschaft

Wir pflegen eine offene Kommunikation während jedes Projekts und schützen Kundendaten streng durch Vertraulichkeitsvereinbarungen.

Fallstudien und Erfolgsgeschichten

Fall 1: 3D-QSAR- und Pharmakophor-Optimierung für selektive β-Secretase-(BACE1)-Inhibitoren

Kundenbedarf:

Ein Biotech-Kunde wollte Next-Generation-β-Secretase-(BACE1)-Inhibitoren für die Alzheimer-Therapie entwickeln. Obwohl bereits mehrere BACE1-Inhibitoren berichtet wurden, litten die meisten unter schlechter Gehirngängigkeit und Off-Target-Bindung. Der Kunde benötigte computergestützte Unterstützung zur Analyse bestehender Liganden, Identifikation molekularer Merkmale, die Potenz und Selektivität beeinflussen, und Vorschlag neuer Analoga, die für CNS-Drug-Likeness optimiert sind.

Unser Ansatz:

Wir kuratierten einen Datensatz veröffentlichter und proprietärer BACE1-Inhibitoren mit unterschiedlichen Grundstrukturen. Ein 3D-QSAR-Modell wurde mit CoMFA- und CoMSIA-Techniken entwickelt, um räumliche und elektrostatische Merkmale zu quantifizieren, die die inhibitorische Aktivität bestimmen. Ergänzend wurde eine Pharmakophor-Modellierung durchgeführt, um essentielle Wasserstoffbrückenakzeptoren/-donoren und hydrophobe Interaktionen hervorzuheben. Das kombinierte Modell leitete das virtuelle Screening CNS-fokussierter Substanzbibliotheken, einschließlich physikochemischer Filter für BBB-Penetration (LogP, PSA, MW) und ADMET-Risikoabschätzung.

Ergebnis:

Unsere 3D-QSAR- und Pharmakophor-Modelle erzielten eine starke Kreuzvalidierungsleistung (q² > 0,7) und sagten die inhibitorische Potenz externer Verbindungen präzise voraus. Aus der gescreenten Bibliothek zeigten fünf Kandidatenstrukturen sowohl vorhergesagte hohe Potenz als auch CNS-freundliche Profile. Eine Leitstruktur zeigte eine zweifache Steigerung der BACE1-Inhibition und eine 60%ige Verbesserung der vorhergesagten Gehirnexposition im Vergleich zur Referenzverbindung des Kunden. Die Modelle dienen nun als prädiktive Plattform für die laufende Leitstrukturoptimierung.

Fall 2: Liganden-Ähnlichkeitsmodellierung und virtuelles Screening für neuartige DNMT1-Inhibitoren

Kundenbedarf:

Eine akademische Forschungsgruppe, die DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) untersucht, suchte computergestützte Unterstützung zur Entdeckung nicht-nukleosidischer Inhibitoren mit neuartigen Grundstrukturen. Strukturdaten für DNMT1 waren unvollständig, was struktur-basierte Methoden einschränkte. Das Team stellte einen kleinen Datensatz bekannter DNMT1-Inhibitoren und Analoga mit gemessenen IC₅₀-Werten zur Verfügung und wünschte einen ligandenbasierten Workflow zur Erweiterung der chemischen Diversität bei gleichbleibender Aktivität.

Unser Ansatz:

Wir entwickelten ein Liganden-Ähnlichkeits- und Clustering-Modell unter Verwendung von 2D-Fingerprints (ECFP4) und 3D-Formüberlagerungen, um die chemische Raumabdeckung bekannter DNMT1-Inhibitoren zu kartieren. Ein Pharmakophor-Modell wurde aus aktiven Verbindungen erstellt, um essentielle Bindungsmotive zu definieren – insbesondere aromatische Stapelregionen und Wasserstoffbrücken-Donoren/-Akzeptoren, die die Cytosin-Bindungsstelle nachahmen. Mit diesem Modell screenen wir über 500.000 kommerziell verfügbare Verbindungen und bewerteten Treffer anhand von Fit-Score, Tanimoto-Ähnlichkeit und ADMET-Vorhersagen.

Ergebnis:

Die virtuelle Screening-Kampagne identifizierte 15 neuartige Grundstrukturen mit moderaten bis hohen Pharmakophor-Fit-Scores. Davon wurden drei Top-Treffer experimentell validiert und zeigten eine DNMT1-Inhibition im niedrigen Mikromolarbereich in vitro – und repräsentieren bisher nicht beschriebene Chemotypen. Der Workflow erweiterte erfolgreich den chemischen Raum des Kunden und lieferte eine robuste computergestützte Grundlage für die Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-(SAR)-Erforschung und zukünftige Synthesekampagnen.

FAQs zur computergestützten und technischen Unterstützung für das ligandenbasierte Design

F: Welche Daten benötige ich, um ein computergestütztes Projekt zu starten?

A: In der Regel reicht eine Liste aktiver und inaktiver Verbindungen mit bekannten Inhibitordaten aus. Strukturelle Informationen und Assay-Bedingungen können die Modellqualität weiter verbessern.
F: Können Sie mit proprietären Substanzbibliotheken arbeiten?

A: Ja. Wir behandeln alle proprietären Daten mit strikter Vertraulichkeit und halten uns an sichere Datenmanagement-Praktiken.
F: Wie genau sind Ihre computergestützten Vorhersagen?

A: Unsere Modelle werden umfassend statistisch validiert und, wann immer möglich, mit experimentellen Daten abgeglichen, um Zuverlässigkeit und Vorhersagekraft zu gewährleisten.
F: Können Sie computergestützte Ergebnisse mit experimentellen Tests verknüpfen?

A: Absolut. Unsere computergestützten Vorhersagen können durch interne enzymatische Assays experimentell auf Inhibitoraktivität und -mechanismus validiert werden.
F: Welche Enzymziele können Sie unterstützen?

A: Wir verfügen über umfangreiche Erfahrung mit Kinasen, Proteasen, Oxidoreduktasen, Transferasen und anderen Enzymklassen in verschiedenen therapeutischen Bereichen.
F: Wie lange dauert ein typisches Projekt?

A: Je nach Datenverfügbarkeit und Komplexität dauern computergestützte Projekte in der Regel 3–6 Wochen, einschließlich Modellentwicklung, Validierung und Berichterstattung.

Referenz:

Wang Y, Guo Y, Qiang S, et al. 3D-QSAR, molecular docking, and MD simulations of anthraquinone derivatives as PGAM1 inhibitors. Front Pharmacol. 2021;12:764351. doi:10.3389/fphar.2021.764351

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Projektbeschreibung:

Nur für Forschungs- und Industriezwecke. Nicht für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Bestimmte Produkte in Lebensmittelqualität eignen sich für die Formulierungsentwicklung in Lebensmitteln und verwandten Anwendungen.

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