Virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren

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Virtuelles Screening und Ranking stellen die entscheidende Phase in der Inhibitoren-Entdeckung dar, in der sorgfältig konstruierte Bibliotheken gegen Enzymziele bewertet werden, um die vielversprechendsten Verbindungen zu identifizieren. Bei Creative Enzymes kombinieren wir struktur- und ligandbasiertes virtuelles Screening mit fortschrittlichen Computermodellen, um eine zuverlässige Identifizierung und Priorisierung potenzieller Enzyminhibitoren zu gewährleisten. Durch präzise Ranking- und Bewertungssysteme ermöglicht unser Service den Kunden, ihre experimentelle Validierung auf Kandidaten mit hoher Wahrscheinlichkeit zu konzentrieren, wodurch Kosten gesenkt, Zeitpläne verkürzt und die Effizienz von Wirkstoffentdeckungs- oder industriellen Enzyminhibitor-Entwicklungsprogrammen maximiert werden.

Hintergrund: Wie virtuelles Screening das Ranking potenzieller Enzyminhibitoren unterstützt

Enzyminhibitoren sind unverzichtbare Werkzeuge in der Pharmazeutik, Biotechnologie, Lebensmittelwissenschaft und chemischen Verfahrenstechnik. Die Entdeckung solcher Inhibitoren beruhte traditionell auf experimentellem Hochdurchsatz-Screening, das zwar leistungsstark, aber sowohl kostenintensiv als auch zeitaufwendig ist. Die Einführung des virtuellen Screenings (VS) hat dieses Paradigma grundlegend verändert. VS nutzt computergestützte Methoden, um umfangreiche Bibliotheken chemischer Strukturen gegen ein Zielenzym zu untersuchen und so deren Bindungs- und Inhibitionswahrscheinlichkeit vorherzusagen.

Der Nutzen von VS hängt jedoch nicht nur vom Screening selbst, sondern auch von der genauen Bewertung und dem Ranking der identifizierten Treffer ab. Eine einfache "Treffer/kein Treffer"-Unterscheidung führt oft zu einer überwältigenden Anzahl von Kandidaten, von denen viele irrelevant sind. Ein präzises Ranking ermöglicht es Forschern, sich auf eine verfeinerte Auswahl von Verbindungen zu konzentrieren und so die Erfolgsrate nachfolgender in vitro- und in vivo-Tests drastisch zu erhöhen.

Virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitor

Creative Enzymes vereint jahrzehntelange Enzymologie-Expertise mit modernsten Computerwerkzeugen, um umfassende virtuelle Screening- und Ranking-Services zu bieten. So erhalten unsere Kunden nicht nur eine Liste potenzieller Treffer, sondern eine strategisch priorisierte Auswahl von Verbindungen, die auf ihr Enzymziel zugeschnitten ist.

Unsere Serviceangebote

Unser Service Virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren basiert auf zwei Säulen: wissenschaftliche Strenge und praktische Anwendbarkeit. Wir wissen, dass unterschiedliche Projekte verschiedene Methoden erfordern, und daher sind unsere Dienstleistungen an vielfältige Forschungsbedürfnisse anpassbar:

Strukturbasiertes virtuelles Screening (SBVS): Andocken von Verbindungen an dreidimensionale Enzymstrukturen zur Vorhersage von Bindungsaffinität und Wirkmechanismus.
Ligandenbasiertes virtuelles Screening (LBVS): Nutzung von Informationen bekannter Inhibitoren, um Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften im chemischen Raum zu identifizieren.
Hybride Ansätze: Integration von SBVS und LBVS für verbesserte Genauigkeit, insbesondere wenn Strukturdaten unvollständig sind.
Scoring- und Ranking-Algorithmen: Einsatz validierter Bewertungsfunktionen, Konsens-Scoring und maschinell lernbasierter Modelle zur Priorisierung von Kandidaten.
Analyse nach dem Screening: Einschließlich Bindungsmodus-Analyse, Pharmakophor-Mapping und Freie-Energie-Berechnungen zur weiteren Verfeinerung des Rankings.

Dieser Service liefert eine entscheidungsreife Liste priorisierter Verbindungen, die nicht nur rechnerisch vielversprechend, sondern auch experimentell umsetzbar sind.

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Entdecken Sie unsere End-to-End-Services für das virtuelle Screening von Enzyminhibitoren

Virtuelles Screening und Ranking bilden eine entscheidende Phase bei der Entdeckung von Enzyminhibitoren. Darüber hinaus bietet Creative Enzymes umfassende, maßgeschneiderte Komplettlösungen für Ihre Forschungsbedürfnisse. Entdecken Sie unsere spezialisierten Module, um jeden Schritt Ihres Inhibitoren-Entdeckungsprozesses voranzubringen.

Step 1 workflow—technical consultation and initial evaluation for virtual screening of enzyme inhibitors

Technische Beratung und erste Inhibitorenbewertung

Step 2 workflow—construction of inhibitor libraries for virtual screening of enzyme inhibitors

Erstellung von Inhibitorenbibliotheken für das virtuelle Screening

Step 3 workflow—virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitors

Virtuelles Screening und Ranking potenzieller Enzyminhibitoren

Step 4 workflow—follow-up studies for enzyme inhibitor development

Folgestudien zur Entwicklung von Enzyminhibitoren

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Warum Creative Enzymes wählen

Umfassende Methodik

Wir kombinieren struktur- und ligandbasierte Strategien und gewährleisten robuste Ergebnisse über verschiedene Enzymklassen hinweg.

Hochpräzises Ranking

Konsens-Scoring und maschinelles Lernen verbessern die Ranking-Genauigkeit und reduzieren falsch-positive Ergebnisse.

Nahtlose Integration

Screening-Ergebnisse sind direkt mit unseren internen Aktivitätsvalidierungsdiensten kompatibel und gewährleisten einen reibungslosen Übergang von der rechnerischen Vorhersage zum Experiment.

Flexibilität bei Zielenzymen

Unsere Plattform unterstützt Enzyme mit gut charakterisierten Strukturen ebenso wie solche mit begrenzten Daten.

Umfangreicher Verbindungszugang

Bibliotheken aus globalen kommerziellen Quellen, Naturstoffsammlungen und kundenspezifischem Design gewährleisten einen breiten Suchraum.

Bewährte Erfolgsbilanz

Unsere Dienstleistungen haben erfolgreiche Inhibitoren-Entdeckungen in Pharma, Landwirtschaft, Lebensmittelwissenschaften und industrieller Biokatalyse unterstützt.

Fallstudien und Anwendungen aus der Praxis

Fall 1: Entdeckung potenter PPO-hemmender Herbizide

Protoporphyrinogen IX Oxidase (PPO) ist ein zentrales Enzym in der Chlorophyll- und Häm-Biosynthese und ein wichtiges Ziel für die Herbizidentwicklung. Durch fragmentbasiertes virtuelles Screening und molekulare Simulationen identifizierten Forscher eine Trefferverbindung (8aj, K_i = 16 nM) und optimierten sie zu einer Serie von 30 neuartigen Derivaten. Über die Hälfte zeigte eine stärkere Hemmung von Nicotiana tabacum PPO als Oxadiazon, ein kommerzielles Herbizid. Besonders hervorzuheben ist Verbindung 8ab als der bisher potenteste PPO-Inhibitor (K_i = 380 pM), während Verbindung 8ad eine breit wirksame Nachauflauf-Unkrautkontrolle mit ausgezeichneter Pflanzensicherheit zeigte. Diese Ergebnisse weisen auf einen vielversprechenden Weg für Herbizide der nächsten Generation hin.

Fragment-based virtual screening for discovery of subnanomolar protoporphyrinogen IX oxidase inhibitor Abbildung 1. Workflow der Trefferverbindung 8aj, herausgefiltert vom ACFIS-Webserver basierend auf der PFVS-Strategie. (Zheng et al., 2023)

Fall 2: Virtuelles Screening für neuartige Acetylcholinesterase-Inhibitoren bei Alzheimer

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, und Acetylcholinesterase ist ein zentrales therapeutisches Ziel. In dieser Studie wurden computergestützte Wirkstoffentdeckungsmethoden eingesetzt, wobei ein Hochdurchsatz-Virtual-Screening mit dem DUD-E-Datensatz validiert wurde, um neuartige Inhibitoren vorherzusagen. Ein Ensemble-Docking-Ansatz verbesserte die Anreicherung, und 720 Verbindungen wurden experimentell getestet, woraus 25 Treffer mit IC₅₀-Werten unter 50 μM resultierten. Die meisten aktiven Verbindungen stammten aus zwei vielversprechenden Grundstrukturen: 1-Ethyl-3-methoxy-3-methylpyrrolidin und 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-amin. Molekulardynamik-Simulationen bestätigten die Bindungsmodi und hoben eine stabile Wasserbrücke in der Tasche als Aktivitätsdeterminante hervor. Diese Ergebnisse bieten neue Ansatzpunkte für die Optimierung von Acetylcholinesterase-Inhibitoren in der Alzheimer-Therapie.

Virtual screening, in vitro assays, and molecular dynamics simulations for novel acetylcholinesterase inhibitors Abbildung 2. Grafische Zusammenfassung zur Entdeckung neuartiger Acetylcholinesterase-Inhibitoren durch virtuelles Screening, in vitro-Tests und Molekulardynamik-Simulationen. (Van Der Westhuizen et al., 2022)

FAQs zu unseren Virtual Screening und Ranking Services

F: Was ist der Unterschied zwischen struktur- und ligandbasiertem virtuellem Screening?

A: SBVS basiert auf der 3D-Struktur des Enzyms zur Vorhersage der Bindung, während LBVS Informationen bekannter Inhibitoren nutzt, um Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften zu identifizieren.
F: Wie genau ist virtuelles Screening im Vergleich zu experimentellen Methoden?

A: Keine computergestützte Methode ist perfekt, aber unsere Integration von Konsens-Scoring, Molekulardynamik und Freie-Energie-Berechnungen erhöht die Genauigkeit erheblich. Die Ergebnisse liefern hochzuverlässige Kandidaten für die experimentelle Validierung.
F: Können Sie ein Screening durchführen, wenn die Enzymstruktur unbekannt ist?

A: Ja. Wir können ligandbasierte Strategien und Homologiemodellierung anwenden, um fehlende Strukturdaten auszugleichen.
F: Wie viele Verbindungen können Sie in einem Projekt screenen?

A: Wir können je nach Kundenwunsch und Rechenressourcen Tausende bis Millionen von Verbindungen screenen.
F: Wie liefern Sie die Ergebnisse?

A: Kunden erhalten eine priorisierte Verbindungsübersicht, Visualisierungen der Bindungsmodi und detaillierte Berichte zur Bewertungsgrundlage sowie empfohlene nächste Schritte.
F: Welche Branchen profitieren von Ihrem Virtual Screening Service?

A: Unsere Dienstleistungen finden Anwendung in der Pharmazeutik, Lebensmittelwissenschaft, Landwirtschaft, Chemieingenieurwesen und Biotechnologie.
F: Wie lange dauert der Screening-Prozess?

A: Die typischen Zeitrahmen liegen zwischen 4–6 Wochen, abhängig von der Bibliotheksgröße und der rechnerischen Komplexität.
F: Unterstützen Sie die nachgelagerte Validierung?

A: Absolut. Wir bieten vollständige Aktivitätsvalidierung, SAR-Analysen und Folgestudien, um einen reibungslosen Übergang von der rechnerischen Vorhersage zur Laborbestätigung zu gewährleisten.

Referenzen:

Gryniukova A, Kaiser F, Myziuk I, et al. KI-gestütztes virtuelles Screening großer Verbindungsbibliotheken führt zur Entdeckung neuartiger Sirtuin-1-Inhibitoren. J Med Chem. 2023;66(15):10241-10251. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00128
Van Der Westhuizen CJ, Stander A, Riley DL, Panayides JL. Entdeckung neuartiger Acetylcholinesterase-Inhibitoren durch virtuelles Screening, in vitro-Screening und Molekulardynamik-Simulationen. J Chem Inf Model. 2022;62(6):1550-1572. doi:10.1021/acs.jcim.1c01443
Zheng BF, Wang ZZ, Dong J, et al. Entdeckung eines subnanomolaren Inhibitors der Protoporphyrinogen IX Oxidase via fragmentbasiertem virtuellem Screening. J Agric Food Chem. 2023;71(23):8746-8756. doi:10.1021/acs.jafc.3c00168

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Nur für Forschungs- und Industriezwecke. Nicht für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Bestimmte Produkte in Lebensmittelqualität eignen sich für die Formulierungsentwicklung in Lebensmitteln und verwandten Anwendungen.

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